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維生素D（VD）是維持生命所必需的一種脂溶性維生素，屬類固醇衍生物，又稱“抗佝僂病維生素”或“陽光維生素”。通常情況下，健康的成年男性比女性有更大的骨量、更高的骨密度和更高的骨強(qiáng)度。隨著年齡的增長，女性的骨量流失比男性更快，特別是在更年期前后。維生素D補(bǔ)充劑被廣泛用于絕經(jīng)后女性及老年人預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。

近期，在美國骨骼與礦物質(zhì)研究協(xié)會(huì)（ASBMR）2020年會(huì)上，來自加拿大Alberta大學(xué)的研究人員匯報(bào)稱：血清VD水平正常的女性過量補(bǔ)充VD，反而加速骨質(zhì)流失。該研究結(jié)果發(fā)表在《骨與礦物研究雜志》（Journal of Bone and Mineral Research）雜志上。

該研究納入311名年齡55-70歲的參與者，基線時(shí)參與者均為維生素D充足的健康人（基線時(shí)血清25-羥基維生素D（25（OH）D 30-125 nmol/L）），隨機(jī)分為三個(gè)亞組每天補(bǔ)充不同劑量的維生素D（400,4000,10000 IU（安全上限）），持續(xù)補(bǔ)充3年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量的VD補(bǔ)充并不能改善男性或女性的骨骼強(qiáng)度。同時(shí)，與每天服用400 IU的女性相比，高濃度VD補(bǔ)充使脛骨和橈骨的總骨礦物質(zhì)密度（BMD）損失更多，且僅在女性存在該現(xiàn)象。

研究者推測(cè)，由于雌激素缺乏導(dǎo)致的皮質(zhì)內(nèi)膜重塑增加可能是本研究中觀察到的皮質(zhì)骨丟失的原因。高劑量的維生素D3補(bǔ)充劑可增加轉(zhuǎn)化為活性維生素D代謝物鈣化三醇，并可能刺激骨細(xì)胞環(huán)境中鈣化三醇的局部（自分泌）合成。雖然維生素D受體在破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)，但看來鈣三醇對(duì)骨吸收的主要作用主要是通過刺激破骨細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體的招募和破骨細(xì)胞的激活。此外，更年期女性骨質(zhì)流失較多，但這或許強(qiáng)調(diào)了絕經(jīng)期前后骨質(zhì)更替的增加加重了高劑量維生素D補(bǔ)充劑的影響。

因此，該研究結(jié)果不支持高劑量VD補(bǔ)充劑對(duì)骨骼健康的益處，并提出了對(duì)女性危害的可能性。在這項(xiàng)研究中，僅表明補(bǔ)充VD劑量與時(shí)間、年齡、性別之間的相關(guān)性，沒有證據(jù)表明體積BMD的變化與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。事實(shí)上，Lancet子刊此前關(guān)于補(bǔ)充維生素D的Meta分析結(jié)果已表明，補(bǔ)充VD不能預(yù)防骨折、跌倒，也不能對(duì)骨密度產(chǎn)生有臨床意義的影響。

Mark J Bolland團(tuán)隊(duì)的薈萃研究還表明，VD對(duì)總骨折、髖部骨折或跌倒的效果估計(jì)均在無效邊界或介于無效邊界和劣勢(shì)邊界之間。在高劑量與低劑量VD的RCT試驗(yàn)中，以及在使用每天大于800IU劑量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的亞組分析中，結(jié)果相似。也就是說，高劑量和低劑量VD補(bǔ)充的效果沒有差異，使用VD補(bǔ)充劑來維持或改善肌肉骨骼健康的理由不充分。

今年4月，一項(xiàng)由丹麥哥本哈根醫(yī)學(xué)院進(jìn)行的一項(xiàng)大型隨機(jī)隊(duì)列研究中結(jié)果同樣顯示，血漿25-羥基維生素D低濃度與骨質(zhì)疏松性骨折有關(guān)，但孟德爾隨機(jī)分析沒有提供證據(jù)支持VD在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)中的因果作用。

在長達(dá)36年的隨訪中，研究者共觀察到包括總骨折、骨質(zhì)疏松性骨折、髖關(guān)節(jié)或股骨骨折共35833人。25-羥基維生素D濃度低于正常值的個(gè)體總骨折多變量調(diào)整危險(xiǎn)比均＞1,且濃度越低相應(yīng)危險(xiǎn)比值越大（25-49.9nmol/L HR1.03、12.5-24.9nmol/L HR1.03、12.5-24.9nmol/L HR1.19）。

越來越多的證據(jù)表明，對(duì)于骨骼來說，VD補(bǔ)充劑的益處僅見于治療維生素D缺乏癥。也有證據(jù)表明，非常高的間歇性（每月或每年）劑量的VD補(bǔ)充可能是有害的，會(huì)增加跌倒或骨折的風(fēng)險(xiǎn)。也就是說，對(duì)于VD充足的健康成年人的骨骼質(zhì)量而言，不支持補(bǔ)充VD劑量遠(yuǎn)超推薦膳食攝入量對(duì)骨骼的益處。

對(duì)于普通更年期女性，雌激素的下降會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失增加，骨密度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。VD除了在鈣和骨骼代謝中發(fā)揮眾所周知的作用外，還具有重要的影響。維生素D缺乏癥與心血管疾病、代謝綜合征、2型糖尿病、癌癥以及死亡率增加有關(guān)。補(bǔ)充VD已被視為預(yù)防常見慢性疾病的潛在策略，包括心血管疾?。–VD）和癌癥。然而，研究維生素D補(bǔ)充劑對(duì)死亡率影響的臨床數(shù)據(jù)仍然沒有定論。

今年7月，內(nèi)分泌和代謝性疾病領(lǐng)域權(quán)威雜志《臨床內(nèi)分泌與新陳代謝雜志》（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）上發(fā)表了一篇旨在明確維生素D狀況與全因和特定原因致死風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)的研究文章，該還估計(jì)了最佳血清25-羥基維生素D濃度

在8.9分位間距為（8.3-9.5）的中位隨訪期間，發(fā)生了10175例死亡，包括CVD引起的1841例死亡（18.1％）和癌癥引起的5737例死亡（56.4％）。多元分析揭示了非線性負(fù)相關(guān)性，對(duì)于全因和CVD死亡，死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低似乎在60 nmol/L的25（OH）D水平趨于平穩(wěn)，而對(duì)于癌癥死亡的降低的風(fēng)險(xiǎn)似乎在45 nmol/L。與25（OH）D濃度低于臨界值的受試者相比，高濃度受試者的全因死亡率降低了17％，CVD死亡率降低了23％，癌癥死亡率降低11％。

由此可見，較高的25（OH）D濃度與較低的全因、CVD和癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)呈非線性關(guān)系。45-60 nmol/L的臨界值可能是減少早期死亡總體風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)目標(biāo)，但仍要在大型臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步確認(rèn)。

根據(jù)2019年中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老齡健康服務(wù)與標(biāo)準(zhǔn)化分會(huì)《老年人維生素 D 營養(yǎng)素強(qiáng)化補(bǔ)充規(guī)范共識(shí)》，目前國際上通常以血液25-羥基維生素D(25( OH) D)為衡量維生素 D 營養(yǎng)狀況的“金標(biāo)準(zhǔn)”，根據(jù)該指標(biāo)與骨健康相關(guān)結(jié)局的關(guān)系，從而明確人群維生素 D 水平的缺乏標(biāo)準(zhǔn)。基于維生素 D 與骨健康的關(guān)系，美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)在 2011 年將維生素 D 缺乏、不足和充足分別定義為 25 ( OH) D ＜ 50nmol /L，50 ～ 75nmol /L，和≥75nmol /L，而 ＜ 25nmol /L 為嚴(yán)重缺乏。

VD 的安全劑量范圍較寬，并且少有長期使用超大劑量VD，因而維生素 D 中毒的報(bào)道罕見。生理劑量補(bǔ)充普通VD導(dǎo)致高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)很小，因而無須常規(guī)監(jiān)測(cè)血鈣及尿鈣。

VD 的補(bǔ)充有膳食補(bǔ)充及皮膚合成兩種選擇。皮膚合成需要通過光照，沒有特殊風(fēng)險(xiǎn)的健康婦女可以定期暴露在陽光下，每周中午3-4次，不涂防曬霜15分鐘，以產(chǎn)生健康的內(nèi)源性VD水平。膳食補(bǔ)充中優(yōu)先選擇補(bǔ)充含有VD 的食物如深海魚類和動(dòng)物肝臟等。但有研究發(fā)現(xiàn)在使用富有VD的食物下，依舊出現(xiàn) 32% 的人群VD缺乏，且我國居民日常膳食中富含VD的食物較為缺乏，因此也建議考慮VD膳食營養(yǎng)補(bǔ)充劑。

《老年人維生素 D 營養(yǎng)素強(qiáng)化補(bǔ)充規(guī)范共識(shí)》

根據(jù)此前研究結(jié)果顯示，對(duì)于在正常范圍內(nèi)補(bǔ)充VD就是安全的且有益的，關(guān)于VD補(bǔ)充推薦劑量以下可作參考。

《老年人維生素 D 營養(yǎng)素強(qiáng)化補(bǔ)充規(guī)范共識(shí)》

對(duì)于維生素D缺乏人群，尤其是更年期前后女性及老年人，日常補(bǔ)充維生素D是必要的，對(duì)于預(yù)防骨質(zhì)疏松、心血管疾病、癌癥等相關(guān)疾病有重要作用，但補(bǔ)充劑量是因人而異的， 在不同年齡、性別、地區(qū)、生活方式、疾病狀況以及遺傳背景中維生素D存在差異，因此可以通過定期監(jiān)測(cè)維生素D水平來了解，同時(shí)有助于更好地調(diào)整補(bǔ)充劑量。

來源：MedSic梅斯，作者Sunny Xu